12月21日，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫瑩璞團隊和楊慶嶺團隊在《Nature?Aging》（《自然-衰老》）雜志在線發(fā)表一篇研究論文，揭示卵巢較早衰老關(guān)鍵決定因素，為延緩中年女性卵巢衰老、提高生育力提供了潛在的治療靶點。

　　卵巢衰老嚴(yán)重影響女性生育力和內(nèi)分泌功能。35歲之后卵巢卵泡數(shù)量和卵子質(zhì)量明顯下降，隨著年齡增長，自然妊娠和輔助生殖技術(shù)治療的成功率皆顯著下降。我國女性平均絕經(jīng)年齡為49.5歲，標(biāo)志著卵巢功能衰竭。卵巢較其他器官更早衰老，但其分子機制尚不明確。

　　研究人員從分子層面鑒定出卵巢衰老早于其他器官，表現(xiàn)為炎癥通路基因表達上調(diào)。炎癥可誘導(dǎo)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）?消耗酶CD38（分化抗原簇38）表達上調(diào)，NAD+水平顯著下降，調(diào)節(jié)卵巢衰老。CD38敲除可延緩小鼠卵巢衰老、提高生育力鼠；此外，利用CD38?小分子抑制劑78c（第78號小分子化合物）處理中年小鼠可提高卵巢NAD+水平，改善卵母細胞質(zhì)量提高，提高生育力。

　　首先，研究人員收集了年輕和中年小鼠卵巢、肝臟、肌肉、大腦、心臟、腎臟、肺臟并進行轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)中年小鼠卵巢炎癥被激活，衰老相關(guān)通路基因表達上調(diào)，提示卵巢衰老早于其他器官。同樣在人的樣本中也發(fā)現(xiàn)中年女性卵泡液顆粒細胞CD38和炎癥通路基因表達明顯升高，提示卵巢衰老和CD38表達升高在人和小鼠中可能存在相同的調(diào)控機制。進一步深入研究發(fā)現(xiàn)CD38升高主要是炎癥表達升高所致，CD38升高可以減少卵泡儲備，加速卵巢衰老。

　　接下來，研究人員構(gòu)建了CD38敲除鼠，發(fā)現(xiàn)CD38的敲除可以增加各年齡階段卵巢NAD+水平、利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)敲除CD38基因可以使卵巢基因整體轉(zhuǎn)錄水平趨向更年輕化，延緩卵巢衰老，提高生育力。研究人員同樣利用CD38小分子抑制劑（78c）處理中年小鼠，發(fā)現(xiàn)可抑制CD38提高，增加卵巢NAD+水平，改善卵子質(zhì)量，提高生育力。

　　NAD+是體內(nèi)多種酶促反應(yīng)所需的代謝輔助因子，其對新陳代謝、氧化還原、DNA的維持和修復(fù)、基因穩(wěn)定性、線粒體功能等非常重要。該研究結(jié)果揭示了卵巢相對于其他器官更早衰老的機制，為延緩中年女性卵巢衰老、提高生育力提供了潛在的治療靶點。

（第一排左二孫瑩璞，左三楊慶嶺）